Approcci epigenetici per la terapia del cancro: ricerca su Bcl2

Approcci epigenetici per la terapia del cancro: ricerca su Bcl2

Introduzione

Nel panorama della ricerca oncologica, l’oncogene Bcl2 (B-cell lymphoma 2) rappresenta un elemento centrale nel controllo dell’apoptosi cellulare. Il promotore P1, situato nella regione 5’-flanking di Bcl2, è stato riconosciuto come uno dei principali regolatori dell’espressione genica di questa proteina anti-apoptotica. Una tesi sperimentale discussa presso l’Università degli Studi di Napoli “Federico II” nell’anno accademico 2010/2011 ha avuto come obiettivo lo studio chimico-fisico dell’interazione tra il promotore P1 e corti frammenti di acidi nucleici (short oligonucleotides), potenzialmente in grado di modulare l’attività trascrizionale dell’oncogene.

Lo studio si è avvalso di tecniche come spettroscopia UV, dicroismo circolare (CD) e gel elettroforesi, per evidenziare la formazione di strutture secondarie stabili – come gli i-motif e le strutture G-quadruplex – e valutarne la stabilità in presenza di frammenti oligonucleotidici sintetici disegnati ad hoc.

Contesto Scientifico al 2010/2011

All’epoca, la modulazione dell’espressione genica attraverso l’interferenza con regioni promotrici rappresentava un’area emergente della ricerca in biotecnologie. In particolare, la possibilità di “silenziare” geni implicati nella sopravvivenza tumorale mediante molecole oligonucleotidiche (es. antisenso, aptameri, decoy) apriva la strada a nuove strategie terapeutiche, alternative alla chemioterapia convenzionale.

Il promotore P1 di Bcl2 era stato identificato come sede di possibili strutture alternative del DNA, sensibili a variazioni del pH e dell’ambiente ionico cellulare. L’ipotesi alla base della tesi era che la stabilizzazione o destabilizzazione selettiva di tali strutture, mediante corti frammenti di DNA sintetico, potesse influenzare l’accessibilità dei fattori di trascrizione e quindi l’attività del promotore stesso.

Sviluppi tra il 2011 e il 2025

Negli anni successivi, le ricerche sull’oncogene Bcl2 e sulla sua regolazione epigenetica hanno subito un’accelerazione significativa, grazie anche alla disponibilità di nuove tecnologie – tra cui il CRISPR/dCas9 epigenetico, il deep sequencing, e le piattaforme di intelligenza artificiale applicate alla farmacogenomica.

Nel contesto specifico della regolazione del promotore P1, sono stati compiuti diversi avanzamenti:

1. Conferma strutturale delle forme alternative del DNA: tra il 2015 e il 2020, l’uso della cristallografia a raggi X e della risonanza magnetica nucleare (NMR) ha permesso di caratterizzare con maggior dettaglio le strutture G-quadruplex e i-motif in regioni promotrici come quella di Bcl2. Tali strutture risultano essere presenti in vivo, in cellule tumorali, specialmente in condizioni di stress ossidativo.
2. Sviluppo di oligonucleotidi terapeutici: molte biotecnologie hanno cominciato a sperimentare l’uso di oligonucleotidi modificati chimicamente (es. LNA, PNA, morpholino) in grado di interagire con il DNA genomico e modificare l’attività trascrizionale. Tra questi, alcuni sono stati testati proprio sul promotore P1, con risultati incoraggianti nella riduzione selettiva dell’espressione di Bcl2 in linee cellulari di leucemia e linfoma.
3. Applicazione clinica: sebbene non ancora approvati in larga scala, alcuni composti basati su questa tecnologia sono entrati in fase I e II di sperimentazione clinica. In particolare, un oligonucleotide mirato alla regione P1 è stato testato in combinazione con venetoclax (un inibitore selettivo di Bcl2 già approvato) per il trattamento di leucemia mieloide acuta.
4. Delivery mirato: uno dei maggiori ostacoli iniziali era rappresentato dalla difficoltà di somministrazione degli oligonucleotidi. Tuttavia, la nanomedicina ha permesso, dal 2020 in poi, lo sviluppo di nanoparticelle lipidiche (LNP) e sistemi di delivery a base di anticorpi per veicolare questi frammenti direttamente alle cellule tumorali, riducendo gli effetti collaterali sistemici.

Applicazioni utili per le persone

A distanza di quindici anni, lo studio sperimentale condotto nel 2010/2011 trova oggi una sua concreta rilevanza nel panorama della medicina personalizzata. I principali ambiti di applicazione sono:

• Terapie oncologiche più mirate: i pazienti affetti da tumori “Bcl2-dipendenti” (come alcuni linfomi e leucemie) possono oggi beneficiare di approcci terapeutici che combinano farmaci tradizionali con oligonucleotidi regolatori dell’attività genica.
• Diagnostica molecolare: le strutture alternative nei promotori possono fungere da biomarcatori predittivi. Ad esempio, la presenza o assenza di certi G-quadruplex nel promotore P1 può indicare la probabilità di risposta a trattamenti con venetoclax.
• Prevenzione della resistenza ai farmaci: intervenendo direttamente sull’attività trascrizionale di Bcl2, è possibile ritardare o impedire l’instaurarsi di meccanismi di resistenza, un problema frequente nella terapia a lungo termine dei tumori ematologici.
• Riduzione degli effetti collaterali: rispetto alla chemioterapia sistemica, l’uso di terapie oligonucleotidiche permette una maggiore specificità d’azione e, di conseguenza, una migliore qualità di vita per i pazienti.

È importante sottolineare che la ricerca su Bcl2 e la sua regolazione epigenetica potrebbe potenzialmente avere implicazioni anche in altre patologie caratterizzate da un’alterata regolazione dell’apoptosi, sebbene l’applicazione principale rimanga l’oncologia.

Conclusione

Il lavoro sperimentale condotto presso l’Università “Federico II” si inserisce oggi in un contesto scientifico fortemente innovativo, che ha valorizzato la modulazione genica come strumento terapeutico. La comprensione dei meccanismi chimico-fisici alla base dell’interazione tra acidi nucleici e regioni promotrici del genoma, come il promotore P1 di Bcl2, ha rappresentato un tassello importante verso una medicina sempre più precisa, efficace e su misura per ciascun individuo.

Approcci epigenetici per la terapia del cancro: ricerca su Bcl2

Tre libri in italiano, anche di autori stranieri, che affrontano il tema della regolazione genica, degli oncogeni (come Bcl2) e dell’uso di acidi nucleici sintetici in ambito terapeutico. Tutti sono disponibili in traduzione italiana o scritti direttamente in italiano e adatti a un pubblico universitario o specializzato:

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1. “Il gene: un’ossessione globale”

Autore: Siddhartha Mukherjee
Titolo originale: The Gene: An Intimate History
Editore italiano: Mondadori
Anno edizione italiana: 2016

🔬 Temi trattati:

• Storia e scienza della genetica moderna
• Oncogeni, regolazione genica, epigenetica
• Approfondimento su geni come Bcl2
• Terapie genetiche emergenti

📚 Perché è utile:
Offre una panoramica chiara e approfondita sulla genetica, comprese le implicazioni mediche e sociali. L’autore è un oncologo e premio Pulitzer, e spiega in modo accessibile i principi della trascrizione genica e delle terapie geniche.

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2. “Biotecnologie molecolari”

Autori: Bernard R. Glick, Jack J. Pasternak, Cheryl L. Patten
Edizione italiana a cura di: Zanichelli

🔬 Temi trattati:

• Oligonucleotidi antisenso, aptameri e terapie geniche
• Strutture secondarie del DNA (G-quadruplex, i-motif)
• Tecniche chimico-fisiche di studio degli acidi nucleici
• Editing e silenziamento genico

📚 Perché è utile:
È un manuale universitario molto usato nei corsi di biotecnologie e biologia molecolare, tradotto in italiano e ricco di esempi di applicazioni terapeutiche, comprese quelle relative agli oncogeni.

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3. “Epigenetica”

Autore: Richard C. Francis
Titolo originale: Epigenetics: The Ultimate Mystery of Inheritance
Editore italiano: Codice Edizioni
Anno edizione italiana: 2013

🔬 Temi trattati:

• Regolazione epigenetica dei geni
• Promotori genici e fattori trascrizionali
• Implicazioni per il cancro e la terapia genica
• Relazioni tra ambiente, espressione genica e malattia

📚 Perché è utile:
Spiega in modo divulgativo ma accurato come la regolazione dell’espressione genica (come quella mediata dal promotore P1 di Bcl2) possa essere influenzata da fattori epigenetici, con esempi rilevanti per l’oncologia.